同义突变通过破坏m6A依赖性mRNA代谢促进肿瘤发生，这一成果由西湖大学谢琦小组经过不懈努力而取得。相关论文发表在2025年2月13日出版的《细胞》杂志上。
在此，研究人员在癌症基因组中确定了12849个突变，这些突变有可能扰乱m6A修饰模式，研究人员将其称为“m6A中断突变（m6A- DMs）”。这些突变要么是同义的m6A-DMs (sm6A-DMs)，要么是错义m6A-DMs （mm6A-DMs）突变，前者在肿瘤抑制基因（如CDKN2A和BRCA2）中富集。通过外转录组编辑，该研究团队证明了在特定的sm6A-DM位点操纵m6A水平会影响mRNA的稳定性。
此外，将CDKN2A sm6A-DMs引入癌细胞促进肿瘤生长，而BRCA2 sm6A-DMs使肿瘤对聚（ADP -核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）治疗敏感。他们的研究结果表明sm6A - DMs是潜在的致癌驱动因素，揭示了肿瘤发生及其他方面的同义突变的含义。
研究人员表示，癌细胞在肿瘤发生过程中获得许多突变，包括不改变蛋白质氨基酸序列的同义突变。RNA N6 -甲基腺苷（m6A）是一种转录后修饰，在肿瘤发生中起关键作用。
附：英文原文
Title: Synonymous mutations promote tumorigenesis by disrupting m6A-dependent mRNA metabolism
Author: Yiheng Lan, Zhen Xia, Qizhe Shao, Peng Lin, Jinhong Lu, Xiaoying Xiao, Mengyue Zheng, Di Chen, Yanmei Dou, Qi Xie
Issue&Volume: 2025-02-13
Abstract: Cancer cells acquire numerous mutations during tumorigenesis, including synonymous mutations that do not change the amino acid sequence of a protein. RNA N6-methyladenosine (m6A) is a post-transcriptional modification that plays critical roles in oncogenesis. Herein, we identified 12,849 mutations in the cancer genome with the potential to perturb m6A modification patterns, which we refer to as “m6A disruption mutations (m6A-DMs).” These are either synonymous m6A-DMs (sm6A-DMs) or missense m6A-DMs (mm6A-DMs) mutations, and the former is enriched within tumor suppressor genes, such as CDKN2A and BRCA2. Using epitranscriptomic editing, we demonstrate that manipulating m6A levels at specific sm6A-DM sites influences mRNA stability. Furthermore, introducing CDKN2A sm6A-DMs into cancer cells promotes tumor growth while BRCA2 sm6A-DMs sensitize tumors to the poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor (PARPi) treatment. Our findings demonstrate sm6A-DMs as potential oncogenic drivers, unveiling implications for synonymous mutations in tumorigenesis and beyond.
来源：科学网
作者：小柯
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