中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）研究员刘赐融、孙怡迪、刘志勇、沈志明，杭州华大生命科学研究院研究员刘石平、刘龙奇，与荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学神经科学系教授Chris I. De Zeeuw合作，构建了猕猴、狨猴和小鼠小脑皮层的时空单细胞图谱，描绘了灵长类特异性浦肯野神经元亚型、进化保守的神经元空间模式和基因表达的区域偏好，并建立了转录组的空间异质性与小脑内功能连接的紧密关系。该图谱为进一步探索小脑在神经系统中的作用以及相关疾病机制提供了重要的理论基础和实验依据。9月27日，相关研究成果在线发表于《科学》。

研究团队供图

小脑在运动和认知功能中扮演着关键角色，其皮层与新皮层的各种感觉运动和联合区域具有区域特异性的功能连接。

近年来，单细胞组学的发展推动了针对小脑细胞构成研究的开展，但此前对小脑皮层细胞的分子和功能多样性的研究主要基于小鼠小脑。确定是否存在灵长类特异性细胞亚型及其独特的空间组织形式，对于研究更为复杂的灵长类特异性小脑功能具有重要意义。

除了占小脑神经元数量99%以上的颗粒细胞外，大多数小脑细胞类型难以富集，对整个灵长类小脑进行单细胞分辨率的全面空间基因表达谱分析一直具有挑战性。

研究团队采用单细胞空间转录组技术分析了小鼠、狨猴和猕猴的小脑，并将小脑皮层的细胞类型进行分类，揭示了3个物种中保守的浦肯野细胞、颗粒细胞和分子层中间神经元等细胞类型。

进一步比较小鼠和灵长类动物中每个细胞类型的基因表达模式，研究人员发现，大多数细胞类型在物种间是保守的，但每个细胞类型中的差异表达基因高度依赖于物种。通过绘制各个细胞类型的空间分布，他们得出了灵长类特异的高尔基神经元分布特征。

值得注意的是，研究人员发现并验证了灵长类特异性的浦肯野细胞亚型（GRID2），并揭示了GRID2高表达细胞在诱导长时程抑制（LTD）相关基因表达方面的显著差异，以及与其他谷氨酸受体亚基表达模式的差异。

清醒小鼠、狨猴以及猕猴的静息态fMRI数据分析结果表明，小脑皮层内存在功能连接梯度，即“小脑内功能梯度”。这些梯度展示了不同小脑区域之间连接性的三维空间模式。

在所有3个物种中，功能梯度1和转录组梯度1都显示出明显的前后差异，且猕猴和狨猴之间的空间模式相似性高于它们与小鼠之间的相似性。此外，基因表达与小脑内功能连接之间存在密切关系。研究团队同时确定了与功能梯度相关的基因，后者在不同物种中的表达模式和富集的细胞类型存在差异。

研究团队表示，这些数据为该领域未来的研究提供了全面资源，揭示了小脑皮层在进化过程中的分子和细胞多样化，有助于深入理解小脑的进化和功能。

来源：中国科学报

原标题：跨物种小脑皮层单细胞空间转录组图谱发布

作者：徐可莹

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